Una proteina chiave nella risposta cardiaca al sovraccarico cronico di pressione.
Dr. Renato Rittatore
Negli anni passati sono apparsi su vari quotidiani e su Internet articoli di commento al lavoro di unโรจquipe di ricercatori italiani facenti capo al Dipartimento di Genetica delฤพUniversitร di Torino e a quello di Angiocardioneurologia “Neuromed” di Pozzilli (IS). La ricerca, pubblicata on line sulla prestigiosa rivista Nature Medicine, rappresenta un contributo innovativo per la comprensione dei complessi meccanismi molecolari che sono alla base delฤพipertrofia cardiaca. Vediamo dunque di riassumerne i contenuti con un linguaggio che sia il piรน possibile comprensibile anche ai non specialisti della materia, ma che al tempo stesso rimanga nei limiti delฤพesposizione scientifica, onde evitare distorsioni ed enfatizzazioni proprie degli articoli divulgativi destinati al grosso pubblico.
ร necessaria perรฒ una premessa.
Abbiamo giร visto nel precedente articolo Il cuore grosso, come ฤพipertrofia concentrica rappresenti, almeno inizialmente, un meccanismo favorevole che il cuore mette in atto per ovviare a un sovraccarico meccanico o a stimoli umorali che a loro volta riconoscono cause diverse quali ฤพipertensione arteriosa o malattie delle valvole cardiache; in altri casi si tratta invece di alterazioni primitive del muscolo cardiaco geneticamente determinate, come nel caso della cardiomiopatia ipertrofica. Era stato perรฒ evidenziato che questo meccanismo di compenso col tempo non solo perde di efficienza, ma รจ esso stesso alla base di una serie di conseguenze negative che portano inevitabilmente in tempi variabili alla dilatazione e quindi allo scompenso cardiaco. Dโaltra parte unโevoluzione ancora piรน sfavorevole si verifica nei soggetti in cui fin dalฤพinizio ฤพpertrofia non risulta adeguata a causa di un rimodellamento eccentrico, che porta in tempi piรน brevi alla fase dilatative. ร evidente quindi ฤพimportanza di studiare e comprendere i meccanismi implicati nelฤพipertrofia cardiaca e soprattutto nelฤพevoluzione successiva in dilatazione disfunzione contrattile.
Il razionale della ricerca in questione trova i presupposti in un precedente lavoro del gruppo torinese, pubblicato nel 1999 su J.Biol. Chem., che aveva permesso di identificare una proteina muscolo specifica in grado di interagire con la parte intracellulare di unโaltra proteina complessa, appartenente alla famiglia delle integrine, molecole molto diffuse nel tessuto connettivo, ma non solo, che rivestono un ruolo fondamentale nei rapporti di adesione tra cellule contigue e tra cellule e sostanza fondamentale delฤพinterstizio. Questa nuova proteina era stata chiamata melusina, come ฤพomonima eroina delle leggende popolari bretoni cui in seguito Paracelso (medico, chimico e filosofo svizzero vissuto a cavallo tra il XV e XVI secolo) diede il significato di una proiezione psichica, ai limiti tra sogno e realtร , che ci viene in soccorso nei momenti critici.
Lo studio attuale si รจ proposto di valutare gli effetti sul muscolo cardiaco del topo di una carenza di melusina, dapprima in condizioni fisiologiche e successivamente durante un sovraccarico permanente di pressione. A tale scopo sono stati confrontati due gruppi di topi, uno dei quali era composto da animali privati, tramite interventi di ingegneria genetica con sonde a base di frammenti di DNA e successiva selezione, del gene deputato a produrre melusina. Entrambi i ceppi quello selvaggio e quello melusina privo, sono stati seguiti sotto il profilo evolutivo, clinico ed ecocardiografico per 18 mesi. Non sono state riscontrate significative differenze riguardo ai parametri menzionati, il che ha indotto a ritenere che melusina non sia necessaria per lo sviluppo del cuore nรฉ per la sua funzionalitร e trofismo in condizioni fisiologiche. A questo punto ฤพosservazione ha riguardato altri due gruppi di topi delฤพetร di 10/16 settimane, uno dei quali nuovamente melusina privo, cui era stato provocato un sovraccarico permanente di pressione tramite un dispositivo (impiantato sotto anestesia sulฤพaorta trasversa) che permetteva di restringere in modo variabile il lume del vaso. Tale riduzione del diametro aortico produce inevitabilmente un aumento delle resistenze a valle del ventricolo sinistro e quindi uno stress pressorio permanente, analogamente a quanto si verifica in quella forma di ipertensione arteriosa secondaria, per fortuna piuttosto rara, che va sotto il nome di coartazione aortica.
Questa volta ฤพosservazione clinica ed ecocardiografica protrattasi per quattro settimane dopo ฤพintervento ha evidenziato una significativa differenza tra i due gruppi, sia in termini di sopravvivenza, sia di parametri ecocardiografici. Piรน precisamente la mortalitร nel gruppo melusina privo รจ stata del 53,3% contro il 30,3% del ceppo nativo, mentre alฤพecocardio, a fronte di una tipica ipertrofia concentrica compensatoria sviluppata dai topi con melusina, si รจ evidenziato nel gruppo melusina privo un rimodellamento eccentrico, come tale sfavorevole alle performances cardiache e a maggior rischio di evoluzione in dilatazione e scompenso. Analoghe differenze non sono invece state riscontrate allorquando come stimolo stressogeno permanente sul ventricolo sinistro รจ stata impiegata ฤพinfusione continua di sostanze di riconosciuto stimolo ipertrofico sul cuore, quali ฤพangiotensina II e ฤพepinefrina, somministrate ovviamente a dosaggi sotto la soglia ipertensogena. Gli autori ne hanno quindi dedotto che melusina funziona come un sensore attivato solo dagli stimoli meccanici (e non umorali) e che, tramite la sua interazione con ฤพintegrina beta 1, รจ in grado al tempo stesso di comportarsi da starter dei complessi meccanismi molecolari che sono alla base delฤพipertrofia, sui quali non รจ ovviamente il caso di soffermarsi in questa esposizione. In sintesi con melusina il cuore รจ capace di adattarsi meglio allo stress meccanico cronico e ritardare cosรฌ la dilatazione e la comparsa delฤพinsufficienza contrattile.
Naturalmente, prima di lasciarsi prendere da eccessivi entusiasmi, bisogna considerare innanzitutto che questi risultati dovranno essere verificati (con altra metodologia) sulฤพuomo. Inoltre la reciproca interferenza di fattori meccanici e umorali e la complessitร dei meccanismi molecolari alla base del rimodellamento cardiaco pongono oggettive difficoltร riguardo a favorevoli ricadute terapeutiche in tempi brevi (quali potrebbero essere la somministrazione della proteina di sintesi in soggetti carenti o a forte rischio di scompenso).
Da quanto esposto possiamo perรฒ riconoscere fin da ora che melusina non ha certo usurpato quel significato immaginifico di soccorritrice insito nel personaggio della fata celtica!
