28 MAGGIO 2020
Pubblicato da GRUPPO CIDIMU

Prof. Giorgio Giardina

Ľincidenza nel nostro paese del cervicocarcinoma è ancora di circa 3000 nuovi casi alľanno, nonostante il buon funzionamento dei programmi di screening organizzato e ľuso regolare del PAP test da parte di una percentuale rilevante di donne, almeno al Nord del Paese.
Questo dato indica che, a fronte delľefficenza del sistema di prevenzione già utilizzato, è necessario cercare nuove strade che tengano conto delle conoscenze scientifiche acquisite negli ultimi decenni, soprattutto di quelle che hanno consentito di collegare le infezioni genitali da Papilloma Virus Umano (HPV) al carcinoma della cervice uterina.

La maggior parte di queste infezioni sono latenti oppure comportano manifestazioni cliniche come i condilomi o verruche ano-genitali. Sono virus altamente specie-specifici per cui gli esseri umani ne sono ľunico serbatoio. I virus infettano le cellule basali delľepidermide , spesso attraverso superfici traumatizzate.
Si conoscono almeno 100 genotipi diversi di HPV di cui due sono considerati ad “alto rischagiio”, il 16 ed il 18, perchè sono responsabili della maggior parte dei tumori del collo delľutero, oltre che della vulva e della vagina. Il genoma virale si sviluppa nel genoma della cellula ospite nella quale si integra, alterandolo e quindi determinandone la trasformazione maligna. Nella famiglia di questi virus, alcuni, ad esempio il 6 e ľ11 sono solo responsabili di lesioni benigne. Circa due terzi delle persone che hanno rapporti sessuali con partner infetti possono sviluppare condilomi genitali.
Non c’è mai il passaggio nel sangue del virus (la viremia) come accade per le altre infezioni virali e non c’è la citolisi, cioè la rottura della cellula infettata: per queste ragioni non si crea una immunità umorale ed il sistema immunitario non riconosce il virus, ma anzi lo accetta.

Il picco d’incidenza delle infezioni virali si manifesta tra i 20-24 anni nelle donne statunitensi ed alcuni sondaggi sostengono che l’infezione HPV è stata trovata nel 42,5% delle donne di età compresa tra i 14 e 59 anni. La frequenza delle infezioni genitali è correlata al numero di partner sessuali ed alla precocità dei rapporti ma di regola ľinfezione guarisce spontaneamente. In caso contrario si formano lesioni precancerose del collo uterino che, se non sono monitorate e trattate, possono dare origine nelľarco di 10-20 anni al tumore invasivo. Perchè si attui la trasformazione maligna delľinfezione, oltre alľintrinseca aggressività del virus, devono intervenire altri cofattori come ľuso del tabacco, le radiazioni ultraviolette, i deficit di folati e la soppressione immunitaria per altre patologie.

Attualmente disponiamo di tre presidi importanti di prevenzione primaria e secondaria : il PAP test, il test del DNA virale e la vaccinazione HPV.
Il primo (PAP TEST) è quello, più conosciuto e utilizzato, che si basa sulla proprietà esfoliativa della cervice uterina e della vagina permettendo lo studio morfologico delle cellule prelevate.
Il suo nome deriva dal medico greco (Papanicolau) che per primo inventò un metodo di colorazione cellulare che ha permesso le diagnosi che tante vite hanno salvato.
É un esame semplice, non doloroso, facilmente ripetibile e poco costoso: per ľinsieme di queste ragioni è stato largamente utilizzato dai programmi di screening ed ha consentito la riduzione della mortalità per il carcinoma della cervice del 70% , nei paesi occidentali.
Le cellule esaminate vengono classificate secondo i dettami accettati a Bethesda nel 1999 e poi rivisti nel 2001, in base ai quali si separano le donne probabilmente sane da quelle potenzialmente malate con gradi diversi di rischio che partono dalla visione di cellule atipiche, ad alterazioni che coinvolgono un numero sempre maggiore di cellule e che vengono indicate con acronimi di derivazione anglosassone (ASCUS, L-Sil, H-Sil) e poi CIN I, CIN II, CIN III, sino al riconoscimento di alterazioni già di tipo neoplastico.
Le fasi di evoluzione delľinfezione sono completamente asintomatiche e possono durare anche molti anni. Bisogna perciò sorvegliare la loro evoluzione e, quando necessario, prendere dei provvedimenti terapeutici. Sulla base di protocolli nazionali siglati da esperti della prevenzione è talora giusto asportare le lesioni di alto grado della cervice (CIN II, CIN III) mediante il laser o con ansa diatermica (LEEP) o con veri interventi chirurgici (conizzazione).

Oltre a prevenire lo svilupparsi del tumore è necessario il rispetto delľintegrità del collo uterino in vista della gravidanza e del parto, sapendo che anche le lesioni di alto grado raramente diventano carcinomi invasivi ( questi sono i casi da riconoscere e trattare) mentre quelle di basso grado, in oltre ľ85% dei casi guariscono spontaneamente, in tempi più o meno lunghi.
La citologia, puramente morfologica, ha una specificità adeguata, ma la sua sensibilità per la diagnosi delle lesioni CIN2 ha una forte variabilità e mediamente non supera il 50%. Grazie al PAP test ľincidenza del cancro cervicale si è ridotta drasticamente, ma negli ultimi 15 anni il numero dei nuovi casi è rimasto costante.

La possibilità di avere dei falsi negativi è il limite del PAP test tradizionale ed è la ragione che spinge i ricercatori a considerare la ricerca del DNA virale come una sua alternativa, utile a trovare le persone infette sulle quali concentrare gli approfondimenti.
Il Congresso Eurogin 2011 di Lisbona ha ufficializzato questa ipotesi di screening ed ha aperto una serie di discussioni che, ancora oggi, confrontano ipotesi e valutazioni contrastanti perchè il test HPV in uno screening ha ricadute organizzative sia sulle procedure da adottare che sui costi.
Nello stesso anno la Food and Drug Administration (FDA) ha dato ľapprovazione alľimpiego delľHPV test, insieme alla citologia, nelle donne americane di 30 anni e oltre, ed anche nel follow up delle donne con citologia anormale. Da quesťanno ľHPV test è stato autorizzato anche nelle donne a partire dai 25 anni. Basandosi sul risultato delľHPV test, quelle positive per ľHPV 16-18, devono essere controllate con la colposcopia, mentre quelle positive per altri virus devono fare il PAP test per capire se le alterazioni cellulari eventualmente presenti richiedono la colposcopia.
Il test HPV è dotato di una maggiore sensibilità e specificità rispetto al PAP test perchè è in grado di trovare il 95% delle lesioni precancerose (contro il 40-70% della citologia) e, soprattutto, le lesioni di alto grado (CIN II) offrendo una importante possibilità di anticipazione diagnostica che comporta una significativa diminuizione della mortalità da tumore. Il test permetterebbe di eliminare quasi completamente le categorie diagnostiche dubbie a favore di quelle negative o positive, sia di basso che di alto grado, con vantaggio significativo nella riduzione dello stress emotivo e del ľansia per tutte quelle donne che non avrebbero più bisogno di indagini ripetute o di trattamenti non necessari.
Le modalità di esecuzione del test HPV sono uguali a quelle del tradizionale PAP test: il posizionamento dello speculum vaginale, il prelievo con spatola eso-endocervicale e la conservazione del materiale prelevato in una soluzione liquida. Quindi non più lo striscio su vetrino e la sua fissazione.
Importante rimane il ruolo della colposcopia che comunque non deve essere usata come “primo” esame, ma come un test di approfondimento e biopsie
Nella nostra Regione, Prevenzione Serena ha scelto di adottare ľHPV test per le donne di età compresa tra i 30-64 anni mentre il PAP test rimane per le più giovani dai 25 ai 29 anni. Il test viene consigliato ogni 5 anni (il PAP test ogni 3aa), portando anche risparmi al SSN e comunque raddoppiando la protezione come un recente report del The Lancet ha dimostrato.

Negli ultimi anni è stato utilizzato quello che viene considerato da molti ”uno straordinario strumento di prevenzione primaria” : il vaccino contro ľHPV.
I risultati della sperimentazione dei due vaccini impiegati, il bivalente ed il tetravalente, hanno dimostrato la loro efficacia immunogenica e clinica purchè vengano rispettati i criteri di selezione dei soggetti da vaccinare, sia in termini di assenza di infezioni pregresse che di età perchè il momento migliore per praticare il vaccino dovrebbe precedere ľinizio delľattività sessuale.
Per questo si è presa la decisione di vaccinare le adolescenti (anche se è accettata ľestensione dai 13 ai 20 anni e ormai si parla di arrivare fino ai 30 anni). In realtà non sappiamo se anche le donne già esposte al rischio contagio e quindi con una diversa condizione immunitaria, possano trarre beneficio dal vaccino : anche un recente studio di metanalisi non riesce a dare risposte conclusive perchè nessuno conosce ľeffetto a lungo termine del vaccino (la durata della risposta immunitaria) e soprattutto la sua efficacia nel prevenire il cervico-carcinoma che potrà essere valutata solo tra 5-10 anni. Secondo alcuni esperti di vaccinazioni poiché esiste affinità tra questi vaccini e quelli per ľepatite B, si può ipotizzare che anche il vaccino HPV dia protezione per almeno 30 anni.
Diversi studi hanno dimostrato che ľefficacia del vaccino è comunque buona anche per le donne che hanno già contratto infezione da uno dei virus perchè la loro protezione è garantita verso gli altri ceppi. I vaccini utilizzati non proteggono comunque verso tutti i tipi di HPV ed inoltre non sappiamo se altri virus possono acquisire la capacità di provocare tumori: questi sono buoni motivi per proseguire i progammi di screening.
In Italia il vaccino è offerto gratuitamente alle ragazze in età pre-pubere (12 anni) perchè a questa età è massimo il profilo beneficio-rischio, ma il farmaco è in vendita presso le farmacie per le donne, munite di prescrizione medica, che sono arrivate ai 26 anni senza aver contratto infezioni da HPV. La campagna di vaccinazione negli U.S. non procede al meglio perchè la percentuale delle bambine vaccinate non cresce e solo un terzo esegue le tre dosi. Una delle ragioni risiede, si ipotizza, nelľimbarazzo che i ginecologi hanno nel parlare di trasmissione sessuale alle ragazze così giovani.
Le nostre conoscenze sul vaccino, come avete compreso, sono ancora in evoluzione e molti interrogativi non hanno risposte definitive.
Il primo dubbio riguarda la durata della protezione vaccinale, perchè solo dal continuo monitoraggio della popolazione vaccinata sarà possibile conoscere la risposta : per ora sappiamo che supera gli 8 anni.
Il secondo riguarda gli effetti collaterali della vaccinazione, perchè sono poco conosciuti e non sempre gli studi sono attenti a questo aspetto che è invece importante perchè il farmaco è somministrato a bambine che sono molto lontane dal momento in cui potrebbero sviluppare un tumore e che, sottoposte ad uno screening efficace alľinizio della loro vita sessuale, sarebbero sufficientemente protette. Inoltre, perchè non vaccinare i ragazzi delľaltro sesso?
Vi sono delle differenze tra i due vaccini? Certamente sono diversi nel loro contenuto antigenico e per le tecnologie produttive, ma sono entrambi altamente efficaci verso le lesioni pre-neoplastiche da HPV 16 e18. Uno studio di confronto tra i due vaccini ha documentato la superiorità del vaccino bivalente in termini di anticorpi sia a livello ematico che nelle secrezioni cervico-vaginali ed anche nella durata della protezione. Particolare interesse riveste lo studio PATRICIA che ha affermato la capacità del vaccino bivalente di causare anche delle cross-protezioni verso lesioni CIN2 causate da ceppi virali non contenuti nel vaccino: in particolare verso il ceppo 45 che causa oltre il 90% degli adenocarcinomi del collo uterino. Questa variante istologica del tumore è diversa dal più frequente carcinoma squamoso in quanto molto più aggressivo, più difficile da riconoscere ed inoltre capace di colpire maggiormente donne giovani. Evidente quindi il vantaggio di una protezione anche verso questo pericoloso tumore.
Recentemente uno studio condotto su donne vaccinate con il quadrivalente che avevano subito trattamenti chirurgici per lesioni precancerose da HPV ed erano a rischio elevato di recidiva, ha dimostrato una riduzione significativa delľ’incidenza di recidive anche di alto grado aprendo così una importante prospettiva alľimpiego del vaccino in situazioni ben diverse da quelle inizialmente considerate.
Come sempre in medicina, ogni passo in avanti apre nuovi interrogativi e necessita di studi condotti seriamente per arrivare a risultati concreti, capaci di influire sulla salute delle persone. Questo è il compito della ricerca ed il suo fascino.