Prof. Giorgio Giardina
ฤฝincidenza nel nostro paese del cervicocarcinoma รจ ancora di circa 3000 nuovi casi alฤพanno, nonostante il buon funzionamento dei programmi di screening organizzato e ฤพuso regolare del PAP test da parte di una percentuale rilevante di donne, almeno al Nord del Paese.
Questo dato indica che, a fronte delฤพefficenza del sistema di prevenzione giร utilizzato, รจ necessario cercare nuove strade che tengano conto delle conoscenze scientifiche acquisite negli ultimi decenni, soprattutto di quelle che hanno consentito di collegare le infezioni genitali da Papilloma Virus Umano (HPV) al carcinoma della cervice uterina.
La maggior parte di queste infezioni sono latenti oppure comportano manifestazioni cliniche come i condilomi o verruche ano-genitali. Sono virus altamente specie-specifici per cui gli esseri umani ne sono ฤพunico serbatoio. I virus infettano le cellule basali delฤพepidermide , spesso attraverso superfici traumatizzate.
Si conoscono almeno 100 genotipi diversi di HPV di cui due sono considerati ad โalto rischagiioโ, il 16 ed il 18, perchรจ sono responsabili della maggior parte dei tumori del collo delฤพutero, oltre che della vulva e della vagina. Il genoma virale si sviluppa nel genoma della cellula ospite nella quale si integra, alterandolo e quindi determinandone la trasformazione maligna. Nella famiglia di questi virus, alcuni, ad esempio il 6 e ฤพ11 sono solo responsabili di lesioni benigne. Circa due terzi delle persone che hanno rapporti sessuali con partner infetti possono sviluppare condilomi genitali.
Non c’รจ mai il passaggio nel sangue del virus (la viremia) come accade per le altre infezioni virali e non c’รจ la citolisi, cioรจ la rottura della cellula infettata: per queste ragioni non si crea una immunitร umorale ed il sistema immunitario non riconosce il virus, ma anzi lo accetta.
Il picco d’incidenza delle infezioni virali si manifesta tra i 20-24 anni nelle donne statunitensi ed alcuni sondaggi sostengono che l’infezione HPV รจ stata trovata nel 42,5% delle donne di etร compresa tra i 14 e 59 anni. La frequenza delle infezioni genitali รจ correlata al numero di partner sessuali ed alla precocitร dei rapporti ma di regola ฤพinfezione guarisce spontaneamente. In caso contrario si formano lesioni precancerose del collo uterino che, se non sono monitorate e trattate, possono dare origine nelฤพarco di 10-20 anni al tumore invasivo. Perchรจ si attui la trasformazione maligna delฤพinfezione, oltre alฤพintrinseca aggressivitร del virus, devono intervenire altri cofattori come ฤพuso del tabacco, le radiazioni ultraviolette, i deficit di folati e la soppressione immunitaria per altre patologie.
Attualmente disponiamo di tre presidi importanti di prevenzione primaria e secondaria : il PAP test, il test del DNA virale e la vaccinazione HPV.
Il primo (PAP TEST) รจ quello, piรน conosciuto e utilizzato, che si basa sulla proprietร esfoliativa della cervice uterina e della vagina permettendo lo studio morfologico delle cellule prelevate.
Il suo nome deriva dal medico greco (Papanicolau) che per primo inventรฒ un metodo di colorazione cellulare che ha permesso le diagnosi che tante vite hanno salvato.
ร un esame semplice, non doloroso, facilmente ripetibile e poco costoso: per ฤพinsieme di queste ragioni รจ stato largamente utilizzato dai programmi di screening ed ha consentito la riduzione della mortalitร per il carcinoma della cervice del 70% , nei paesi occidentali.
Le cellule esaminate vengono classificate secondo i dettami accettati a Bethesda nel 1999 e poi rivisti nel 2001, in base ai quali si separano le donne probabilmente sane da quelle potenzialmente malate con gradi diversi di rischio che partono dalla visione di cellule atipiche, ad alterazioni che coinvolgono un numero sempre maggiore di cellule e che vengono indicate con acronimi di derivazione anglosassone (ASCUS, L-Sil, H-Sil) e poi CIN I, CIN II, CIN III, sino al riconoscimento di alterazioni giร di tipo neoplastico.
Le fasi di evoluzione delฤพinfezione sono completamente asintomatiche e possono durare anche molti anni. Bisogna perciรฒ sorvegliare la loro evoluzione e, quando necessario, prendere dei provvedimenti terapeutici. Sulla base di protocolli nazionali siglati da esperti della prevenzione รจ talora giusto asportare le lesioni di alto grado della cervice (CIN II, CIN III) mediante il laser o con ansa diatermica (LEEP) o con veri interventi chirurgici (conizzazione).
Oltre a prevenire lo svilupparsi del tumore รจ necessario il rispetto delฤพintegritร del collo uterino in vista della gravidanza e del parto, sapendo che anche le lesioni di alto grado raramente diventano carcinomi invasivi ( questi sono i casi da riconoscere e trattare) mentre quelle di basso grado, in oltre ฤพ85% dei casi guariscono spontaneamente, in tempi piรน o meno lunghi.
La citologia, puramente morfologica, ha una specificitร adeguata, ma la sua sensibilitร per la diagnosi delle lesioni CIN2 ha una forte variabilitร e mediamente non supera il 50%. Grazie al PAP test ฤพincidenza del cancro cervicale si รจ ridotta drasticamente, ma negli ultimi 15 anni il numero dei nuovi casi รจ rimasto costante.
La possibilitร di avere dei falsi negativi รจ il limite del PAP test tradizionale ed รจ la ragione che spinge i ricercatori a considerare la ricerca del DNA virale come una sua alternativa, utile a trovare le persone infette sulle quali concentrare gli approfondimenti.
Il Congresso Eurogin 2011 di Lisbona ha ufficializzato questa ipotesi di screening ed ha aperto una serie di discussioni che, ancora oggi, confrontano ipotesi e valutazioni contrastanti perchรจ il test HPV in uno screening ha ricadute organizzative sia sulle procedure da adottare che sui costi.
Nello stesso anno la Food and Drug Administration (FDA) ha dato ฤพapprovazione alฤพimpiego delฤพHPV test, insieme alla citologia, nelle donne americane di 30 anni e oltre, ed anche nel follow up delle donne con citologia anormale. Da quesลฅanno ฤพHPV test รจ stato autorizzato anche nelle donne a partire dai 25 anni. Basandosi sul risultato delฤพHPV test, quelle positive per ฤพHPV 16-18, devono essere controllate con la colposcopia, mentre quelle positive per altri virus devono fare il PAP test per capire se le alterazioni cellulari eventualmente presenti richiedono la colposcopia.
Il test HPV รจ dotato di una maggiore sensibilitร e specificitร rispetto al PAP test perchรจ รจ in grado di trovare il 95% delle lesioni precancerose (contro il 40-70% della citologia) e, soprattutto, le lesioni di alto grado (CIN II) offrendo una importante possibilitร di anticipazione diagnostica che comporta una significativa diminuizione della mortalitร da tumore. Il test permetterebbe di eliminare quasi completamente le categorie diagnostiche dubbie a favore di quelle negative o positive, sia di basso che di alto grado, con vantaggio significativo nella riduzione dello stress emotivo e del ฤพansia per tutte quelle donne che non avrebbero piรน bisogno di indagini ripetute o di trattamenti non necessari.
Le modalitร di esecuzione del test HPV sono uguali a quelle del tradizionale PAP test: il posizionamento dello speculum vaginale, il prelievo con spatola eso-endocervicale e la conservazione del materiale prelevato in una soluzione liquida. Quindi non piรน lo striscio su vetrino e la sua fissazione.
Importante rimane il ruolo della colposcopia che comunque non deve essere usata come โprimoโ esame, ma come un test di approfondimento e biopsie
Nella nostra Regione, Prevenzione Serena ha scelto di adottare ฤพHPV test per le donne di etร compresa tra i 30-64 anni mentre il PAP test rimane per le piรน giovani dai 25 ai 29 anni. Il test viene consigliato ogni 5 anni (il PAP test ogni 3aa), portando anche risparmi al SSN e comunque raddoppiando la protezione come un recente report del The Lancet ha dimostrato.
Negli ultimi anni รจ stato utilizzato quello che viene considerato da molti โuno straordinario strumento di prevenzione primariaโ : il vaccino contro ฤพHPV.
I risultati della sperimentazione dei due vaccini impiegati, il bivalente ed il tetravalente, hanno dimostrato la loro efficacia immunogenica e clinica purchรจ vengano rispettati i criteri di selezione dei soggetti da vaccinare, sia in termini di assenza di infezioni pregresse che di etร perchรจ il momento migliore per praticare il vaccino dovrebbe precedere ฤพinizio delฤพattivitร sessuale.
Per questo si รจ presa la decisione di vaccinare le adolescenti (anche se รจ accettata ฤพestensione dai 13 ai 20 anni e ormai si parla di arrivare fino ai 30 anni). In realtร non sappiamo se anche le donne giร esposte al rischio contagio e quindi con una diversa condizione immunitaria, possano trarre beneficio dal vaccino : anche un recente studio di metanalisi non riesce a dare risposte conclusive perchรจ nessuno conosce ฤพeffetto a lungo termine del vaccino (la durata della risposta immunitaria) e soprattutto la sua efficacia nel prevenire il cervico-carcinoma che potrร essere valutata solo tra 5-10 anni. Secondo alcuni esperti di vaccinazioni poichรฉ esiste affinitร tra questi vaccini e quelli per ฤพepatite B, si puรฒ ipotizzare che anche il vaccino HPV dia protezione per almeno 30 anni.
Diversi studi hanno dimostrato che ฤพefficacia del vaccino รจ comunque buona anche per le donne che hanno giร contratto infezione da uno dei virus perchรจ la loro protezione รจ garantita verso gli altri ceppi. I vaccini utilizzati non proteggono comunque verso tutti i tipi di HPV ed inoltre non sappiamo se altri virus possono acquisire la capacitร di provocare tumori: questi sono buoni motivi per proseguire i progammi di screening.
In Italia il vaccino รจ offerto gratuitamente alle ragazze in etร pre-pubere (12 anni) perchรจ a questa etร รจ massimo il profilo beneficio-rischio, ma il farmaco รจ in vendita presso le farmacie per le donne, munite di prescrizione medica, che sono arrivate ai 26 anni senza aver contratto infezioni da HPV. La campagna di vaccinazione negli U.S. non procede al meglio perchรจ la percentuale delle bambine vaccinate non cresce e solo un terzo esegue le tre dosi. Una delle ragioni risiede, si ipotizza, nelฤพimbarazzo che i ginecologi hanno nel parlare di trasmissione sessuale alle ragazze cosรฌ giovani.
Le nostre conoscenze sul vaccino, come avete compreso, sono ancora in evoluzione e molti interrogativi non hanno risposte definitive.
Il primo dubbio riguarda la durata della protezione vaccinale, perchรจ solo dal continuo monitoraggio della popolazione vaccinata sarร possibile conoscere la risposta : per ora sappiamo che supera gli 8 anni.
Il secondo riguarda gli effetti collaterali della vaccinazione, perchรจ sono poco conosciuti e non sempre gli studi sono attenti a questo aspetto che รจ invece importante perchรจ il farmaco รจ somministrato a bambine che sono molto lontane dal momento in cui potrebbero sviluppare un tumore e che, sottoposte ad uno screening efficace alฤพinizio della loro vita sessuale, sarebbero sufficientemente protette. Inoltre, perchรจ non vaccinare i ragazzi delฤพaltro sesso?
Vi sono delle differenze tra i due vaccini? Certamente sono diversi nel loro contenuto antigenico e per le tecnologie produttive, ma sono entrambi altamente efficaci verso le lesioni pre-neoplastiche da HPV 16 e18. Uno studio di confronto tra i due vaccini ha documentato la superioritร del vaccino bivalente in termini di anticorpi sia a livello ematico che nelle secrezioni cervico-vaginali ed anche nella durata della protezione. Particolare interesse riveste lo studio PATRICIA che ha affermato la capacitร del vaccino bivalente di causare anche delle cross-protezioni verso lesioni CIN2 causate da ceppi virali non contenuti nel vaccino: in particolare verso il ceppo 45 che causa oltre il 90% degli adenocarcinomi del collo uterino. Questa variante istologica del tumore รจ diversa dal piรน frequente carcinoma squamoso in quanto molto piรน aggressivo, piรน difficile da riconoscere ed inoltre capace di colpire maggiormente donne giovani. Evidente quindi il vantaggio di una protezione anche verso questo pericoloso tumore.
Recentemente uno studio condotto su donne vaccinate con il quadrivalente che avevano subito trattamenti chirurgici per lesioni precancerose da HPV ed erano a rischio elevato di recidiva, ha dimostrato una riduzione significativa delฤพ’incidenza di recidive anche di alto grado aprendo cosรฌ una importante prospettiva alฤพimpiego del vaccino in situazioni ben diverse da quelle inizialmente considerate.
Come sempre in medicina, ogni passo in avanti apre nuovi interrogativi e necessita di studi condotti seriamente per arrivare a risultati concreti, capaci di influire sulla salute delle persone. Questo รจ il compito della ricerca ed il suo fascino.
